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• 產(chǎn)品描述： NMS-P118是一種有效的、具有口服活性、高度選擇性的PARP-1抑制劑，具有良好的藥物吸收和藥物動(dòng)力學(xué)特性，對(duì)PARP1的選擇性比對(duì)PARP2高150倍（Kd 0.009 μM vs 1.39 μM）

• 靶點(diǎn)： PARP1(Cell-free assay):0.009 μM(Kd);PARP

• 體外研究：
  NMS-P118是一種有效的PARP-1抑制劑(Kd=0.009 μM)，對(duì)PARP-1的選擇性比對(duì)PARP-2高150倍（PARP-2, Kd=1.39 μM）。NMS-P118具有高的溶解度和滲透性

• 體內(nèi)研究：
  NMS-P118新陳代謝穩(wěn)定，在8種細(xì)胞色素P450家族成員中，對(duì)其中兩種具有適當(dāng)?shù)囊种谱饔?CYP-2B6 IC50, 8.15 μM; CYP-2D6 IC50, 9.51 μM)。NMS-P118在體內(nèi)具有比較低的清除率和完全徹底的口服生物利用度。通過向大鼠靜脈注射10 mg/kg和口服10 mg/kg或100 mg/kg NMS-P118，檢測(cè)其藥代動(dòng)力學(xué)特征，和在小鼠中類似，其口服生物利用度>65%，與給藥濃度呈線性相關(guān)關(guān)系。在給藥后1、2、6小時(shí)后檢測(cè)，NMS-P118顯著的降低了腫瘤中PAR水平，而24小時(shí)后PAR水平部分回升。NMS-P118具有良好的ADME和藥代動(dòng)力學(xué)特征，在小鼠和大鼠中具有高的口服生物利用度。對(duì)具有BRCA-1突變的MDA-MB-436帶瘤模型和具有BRCA-2缺陷的帶瘤模型中，單獨(dú)給藥或與Temozolomide結(jié)合給藥都具有高的效力

• 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： Cell lines: HeLa細(xì)胞 Concentrations: -- Incubation Time: 30 mins Method: 將細(xì)胞以6000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種于96孔板，培養(yǎng)于含10% FCS的MEM培養(yǎng)基中，37℃培養(yǎng)24小時(shí)。加入所需檢測(cè)化合物，處理30分鐘。通過0.1 mM過氧化氫處理15分鐘，誘導(dǎo)DNA損傷?；衔飪?chǔ)存液用DMSO配制，DMSO的濃度為0.002% (v/v)，將化合物溶解在培養(yǎng)基中進(jìn)行稀釋。設(shè)置復(fù)孔實(shí)驗(yàn)?？装暹M(jìn)行干燥并用預(yù)冷甲醇-丙酮（70:30）在室溫下固定15分鐘。倒去固定液，將樣品置于空氣中干燥5分鐘、溶于PBS。將樣品溶于含5% (w/v) FBS 0.05% Tween 20的PBS溶液中，孵育30分鐘，封閉非特異性結(jié)合位點(diǎn)。然后用含anti-PAR鼠單抗（1:200）的PBS室溫孵育1小時(shí)，PBS洗滌3次后，用含 2 μg/mL Cy2-conjugated羊抗鼠二抗和1 μg/mL DAPI的PBS (w/v) 5% FBS 0.05% Tween 20孵育。孵育完后，PBS洗滌三次，檢測(cè)胞內(nèi)PAR免疫活性。

• 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： Animal Models: Balb, Nu/Nu小鼠 Dosages: 10 mg/kg Administration: i.v.

• 參考文獻(xiàn)：
  1. Papeo G, et al. Discovery of 2-[1-(4,4-Difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamide (NMS-P118): A Potent, Orally Available, and Highly Selective PARP-1 Inhibitor for Cancer Therapy. J Med Chem. 2015, 58(17):6875-98.

• 溶解性： Soluble  in  DMSO、Ethanol

• 保存條件： -20°C

• 配置溶液濃度參考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	2.529 ml	12.645 ml	25.29 ml
  5 mM	0.506 ml	2.529 ml	5.058 ml
  10 mM	0.253 ml	1.264 ml	2.529 ml
  50 mM	0.051 ml	0.253 ml	0.506 ml

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本計(jì)算器可幫助您計(jì)算出特定溶液中溶質(zhì)的質(zhì)量、溶液濃度和體積之間的關(guān)系，公式為：

質(zhì)量 (mg) = 濃度 (mM) x 體積 (mL) x 分子摩爾量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *